【基本资料】

        患者，女，15岁

        【病史摘要】

        渐进性四肢抖动、言语不清、动作笨拙、肌张力增高、震颤、头痛、精神异常4月余。查体：角膜缘见典型黄棕色环K-F环，双侧累及。血清铜蓝蛋白0.016g/L(正常0.26-0.36);血清铜氧化酶活性0.017g/L(正常0.25-0.4g/L)。

        【影像图片】

        【影像表现】

        双侧丘脑、壳核见对称分布异常信号，T1WI呈稍低信号，T2WI呈稍高信号，FLAIR呈高信号，DWI呈高信号，ADC呈低信号。

        【临床诊断】

        肝豆状核变性

        【病例小结】

        肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)，即威尔逊病，是一种常染色体隐性遗传性疾病，其特点是铜代谢异常，导致铜在肝、脑、肾和角膜等部位异常沉积引起多样化的临床症状。实验室检查血铜增多，铜蓝蛋白(CP)减少。HLD多见于儿童和青少年，尤以10～30岁为高发年龄组，且男性多于女性。患者多以渐进性四肢抖动、言语不清、震颤、肌张力增高、动作笨拙、头痛、精神异常等症状为主，少数以腹胀、下肢肿胀、失眠、头痛、膝关节痛等为主要症状。绝大多数病例于角膜边缘见典型的黄棕色K-F环。

        典型MRI表现为基底节、丘脑、脑干、小脑等部位对称性长T1长T2信号，无明显占位及水肿效应，多伴有脑萎缩，增强后无强化。这是因为铜在脑血管周围异常沉积，引起局部缺血，脑组织水肿，导致神经细胞变性、神经纤维脱髓鞘，胶质细胞增生，并出现坏死、囊变。部分病灶在T2WI上表现为苍白球对称性低信号，其机制可能是由于铜在脑组织中的聚集量逐渐增多，其顺磁作用明显超过了水肿所造成T2延长效应。

        脑萎缩是由于铜沉积于脑实质导致广泛性脑损害，使侧脑室前角、外侧裂扩张，大脑神经元减少、退变，邻近脑白质软化或海绵状改变造成的。DWI上表现为高信号是由于神经细胞变性肿胀、细胞水肿所致布朗运动受限，处于细胞毒性水肿阶段，DWI上表现为低信号是由于脑组织的神经细胞坏死、细胞外间隙扩大、出现海绵状变性疏松区域及脱髓鞘改变，处于血管源性水肿阶段。

        本例患者为青少年女性，查体可见角膜缘见典型黄棕色环K-F环，双侧累及。血清铜蓝蛋白0.016g/L(正常0.26-0.36);血清铜氧化酶活0.017g/L(正常0.25-0.4g/L)。MRI上表现为双侧丘脑、壳核见对称分布异常信号，T1WI呈稍低信号，T2WI呈稍高信号，FLAIR呈高信号，DWI呈高信号，ADC呈低信号，易于确诊。

        肝豆状核变性需要与以下疾病鉴别：

        缺血缺氧性脑病，通常存在相关病史，例如心脏骤停后的心肺复苏，MRI可表现为双侧基底节区、丘脑及侧脑室旁对称分布稍长T1稍长T2信号，DWI呈高信号。

        中毒性脑病，发病前有相关毒物摄入病史，MRI影像表现可与肝豆状核变性相似。

        桥外渗透性髓鞘溶解，临床多有快速纠正血钠病史，MRI多为双侧基底节区可对称或不对称稍长T1稍长T2信号，DWI信号不定，需结合病史及查体来鉴别。

        肝豆状核变性症状与体征

        1、肝功能障碍：

        威尔逊病是一种罕见的遗传性疾病，以肝功能障碍开始，其损害从 6 岁开始，但通常在青少年或 20 岁出头时出现临床症状。相关肝病的常见体征包括皮肤、粘膜和眼内膜(巩膜)的黄色变色(黄疸)，由于液体潴留异常导致的腿部和腹部肿胀(水肿)(腹水)，存在食管中可能出血的异常血管(食管静脉曲张)、瘀伤和长时间出血的趋势以及过度疲劳(疲劳)。一些患有威尔逊病的人可能只有肝功能检查异常，并且可能直到多年后才出现其他症状。

        少数受影响的个体可能会出现严重的肝功能衰竭。这种情况在青春期威尔逊氏病患者中最常见，在女性中更常见。这些人可能会迅速出现肝病的体征和症状，通常与红细胞分解(溶血)和精神错乱引起的贫血有关。在这些年轻患者中，眼角膜中特征性的锈褐色沉积物(Kayser-Fleischer 环)可能尚不存在。

        在一些患者中，肝病不会自行显现，并且患者会出现神经(脑相关)症状。威尔逊病的常见神经系统症状可能会随着时间的推移而出现和进展，包括震颤、不自主运动、吞咽困难(吞咽困难)、说话困难和发音困难、缺乏协调、痉挛、肌张力障碍姿势和肌肉僵硬。几乎所有患有威尔逊病神经系统症状的受影响个体的眼睛中都有 Kayser-Fleischer 环，可以由眼科医生识别。

        2、神经和精神症状

        神经症状以锥体外系损害为突出表现，以舞蹈样动作、手足徐动和肌张力障碍为主，并有面部怪容、张口流涎、吞咽困难、构音障碍、运动迟缓、震颤、肌强直等。震颤可以表现为静止或姿势性的，但不像帕金森病的震颤那样缓慢而有节律性。疾病进展还可有广泛的神经系统损害，出现小脑性共济失调、病理征、腱反射亢进、假性球麻痹、癫痫发作，以及大脑皮质、下丘脑损害体征。精神症状表现为注意力和记忆力减退、智能障碍、反应迟钝、情绪不稳，常伴有强笑、傻笑，也可伴有冲动行为或人格改变。

        3、角膜K-F环

        角膜色素环是本病的重要体征，出现率达95%以上。K-F环位于巩膜与角膜交界处，呈绿褐色或暗棕色，宽约1.3mm，是铜在后弹力膜沉积而成。

        4、其它症状

        在年轻女性中，在疾病得到治疗之前，月经可能不会开始或停止。这是由于威尔逊氏病引起的肝病引起的激素代谢普遍紊乱。月经不调、月经不调(闭经)、流产和不孕也很常见。

        威尔逊病的其他体征和症状可能包括肾结石和肾小管损伤、过早关节炎，以及其他关节和骨骼受累，包括骨骼变薄(骨质疏松症)和大关节处出现骨质增生(骨赘)。脊柱和四肢关节空间也可能减少。

        肝豆状核变性诊断

        威尔逊病可以根据全面的临床评估、完整的患者病史和专门的测试来诊断。此类测试可能包括对眼睛进行裂隙灯检查，以揭示 Kayser-Fleischer 环的存在;对血液(血清)的液体部分进行测试，表明铜蓝蛋白(一种铜蛋白)水平低;以及显示尿液中排出的铜含量异常高的测试。在某些患者中，可能需要进行肝活检以进行铜分析以确认威尔逊病的诊断。使用来自血细胞的 DNA 来寻找差异或相似性模式的分子遗传学研究，称为单倍型分析的程序可以确定受影响患者的全兄弟姐妹是否患有威尔逊病，是否是威尔逊病基因的携带者，或者不是载体。

        该分析适用于被确定患有威尔逊病的个人的家庭成员。DNA分析也可用于诊断受影响的患者。在超过一半的患者中，DNA 分析将揭示导致威尔逊病的突变。

        尽早诊断威尔逊病很重要。早期诊断和治疗可以避免永久性神经功能障碍和严重肝病。

        疾病分类

        根据中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》，临床分型如下：

        肝型：

        ①持续性血清转氨酶增高;②急性或慢性肝炎;③肝硬化(代偿或失代偿);④暴发性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性贫血)。

        脑型：

        ①运动障碍：扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、步态异常、共济失调等;②口-下颌肌张力障碍：流涎、讲话困难、声音低沉、吞咽障碍等;③精神症状。

        其他类型：以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主。混合型以上各型的组合。

        肝豆状核变性治疗

        威尔逊病的治疗是终生的，旨在将铜水平降低到无毒水平，并防止疾病的进展，并试图扭转由于铜在体内积累而出现的任何体征和症状。治疗可分为三部分：一是对有症状的患者进行治疗，二是在受累组织减少铜后维持治疗，三是对无症状患者，从一开始就可以进行维持治疗。

        1、饮食治疗

        避免进食含铜高的食物.

        2、药物治疗

        威尔逊病的治疗包括三种药物。首先是那些通过尿液排泄从体内去除(螯合)铜的物质，例如青霉胺(Cuprimine)和曲恩汀二盐酸盐(Syprine)，其次是锌盐以防止肠道从饮食中吸收铜，第三是四硫代钼酸盐，它们都可以防止吸收铜并结合血液中的有毒铜，使其无毒。

        以驱铜药物为主，驱铜及阻止铜吸收的药物主要有两大类药物，一是络合剂，能强力促进体内铜离子排出，如青霉胺、二巯丙磺酸钠、三乙烯-羟化四甲胺、二巯丁二酸等;二是阻止肠道对外源性铜的吸收，如锌剂、四硫钼酸盐。

        (1)曲恩汀胶囊主要用于青霉胺不能耐受或用青霉胺复发的肝豆状核变性患者。

        (2)D-青霉胺(D-penicillamine，PCA)：是本病的首选药物，为强效金属螯合剂，在肝脏中可与铜形成无毒复合物，促使其在组织沉积部位被清除，减轻游离状态铜的毒性。

        (3)二巯基丙磺酸(DMPS)：可用于有轻、中、重度肝损害和神经精神症状的肝豆状核病患者。

        (4)三乙烯-羟化四甲胺(TETA)：药理作用与D-青霉胺相似，是用于不能耐受青霉胺治疗时的主要药物。副作用小，但药源困难、价格不菲。

        (5)锌制剂(zinc preparations)：常用有硫酸锌、醋酸锌、葡萄糖酸锌、甘草锌等。在餐后1 h服药以避免食物影响其吸收，尽量少食粗纤维以及含大量植物酸的食物。

        (6)四硫钼酸盐(tetl.athiomolybdate，TM)：能促进体内的金属铜较快排出，改善WD的症状与PCA相当，副作用则比PcA少得多。主要用于出现神经病的患者最好用四硫代钼酸盐治疗。

        慢性药物治疗的监测包括随访身体检查、24 小时尿液收集中铜(以及锌治疗者的锌)测量、血液检查以确定未与铜蓝蛋白(游离铜)结合的铜量、定期测量肝功能和血细胞计数。对于那些使用螯合剂的人，还应定期进行尿液分析以寻找尿液中是否存在细胞或蛋白质。通常不需要重复肝活检来跟踪药物治疗的进展。

        停药治疗威尔逊病可能会导致铜的快速积聚和危及生命的事件。

        3、对症治疗

        4、手术治疗

        对于有严重脾功能亢进者可行脾切除术，严重肝功能障碍时也可以考虑肝移植治疗。

        对于出现严重肝功能衰竭的个体，肝移植可能会挽救生命。

        参考资料：

        1.Brewer GJ. Wilson Disease. In: NORD Guide to Rare Disorders. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2003:506.

        2.Brewer GJ. Wilson’s Disease: A Clinician’s Guide to Recognition, Diagnosis, and Management. Kluwer Academic Publishing; Boston, 2001.

        3.Brewer GJ. Wilson’s Disease for the Patient and Family: A Patient’s Guide to Wilson’s Disease and Frequently Asked Questions about Copper. Xlibris, Philadelphia; 2001.

        4.Schilsky ML. Wilson’s Disease. In: Diseases of the Liver. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven; 1999:1091-1106.

        5.Beers MH, Berkow R., eds. The Merck Manual, 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories; 1999:56-8.

        来源 | 梅斯医学

        编辑 | 蓝颖